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RESOLUÇÃO - RDC Nº 34, DE 7 DE AGOSTO DE 2015

Brasão do Brasil

Diário Oficial da União

Publicado em: 10/08/2015 | Edição: 151 | Seção: 1 | Página: 41

Órgão: Ministério da Saúde/AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA

RESOLUÇÃO - RDC Nº 34, DE 7 DE AGOSTO DE 2015

Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricaçãode Excipientes Farmacêuticos.

A Diretoria colegiada da Agência Nacional de VigilânciaSanitária, no uso das atribuições que lhe conferem os incisos III e IV,do art. 15 da Lei n.º 9.782, de 26 de janeiro de 1999, o inciso V, e os§§ 1° e 3° do art. 58 Regimento Interno aprovado nos termos doAnexo I da Resolução da Diretoria Colegiada-RDC n° 29, de 21 dejulho de 2015, publicada no DOU de 23 de julho de 2015, tendo emvista o disposto nos incisos III do art. 2º, III e IV, do art. 7º da Lei n.º9.782, de 1999, e o Programa de Melhoria do Processo de Regulamentaçãoda Agência, instituído por meio da Portaria nº 422, de16 de abril de 2008, em Reunião Ordinária Pública 13/2015, realizadaem 16 de julho de 2015, adota a seguinte Resolução da DiretoriaColegiada e eu, Diretor - Presidente determino a sua publicação:

TÍTULO I

DISPOSIÇÕES PRELIMINARES

Art. 1º Os estabelecimentos fabricantes de excipientes farmacêuticosdevem cumprir as diretrizes estabelecidas na presenteResolução.

Art. 2º Para os efeitos desta Resolução são adotadas as seguintesdefinições:

I -água-mãe - líquido residual que permanece após a cristalizaçãoou processo de separação, podendo conter materiais nãoreativos, intermediários, excipientes farmacêuticos e/ou impurezas;

II -amostra de retenção ou de referência - amostra de intermediárioou de excipiente farmacêutico, conservada pelo fabricante,devidamente identificada para avaliação futura da qualidade dolote;

III -área - espaço físico delimitado, onde são realizadas operaçõessob condições ambientais específicas, quando aplicável;

IV -calibração - demonstração que um instrumento ou sistemade medição produz resultados dentro dos limites especificadospor comparação com resultados obtidos a partir de padrões rastreáveisou de referência na faixa apropriada de medida;

V -contaminação - introdução indesejada de impurezas denatureza química, microbiológica ou corpo estranho na matéria-prima,intermediário ou no excipiente farmacêutico durante a produção,amostragem, embalagem, reembalagem, armazenamento ou transporte;

VI-contaminação-cruzada - contaminação de determinadamatéria-prima, intermediário ou excipiente farmacêutico por outramatéria-prima, intermediário ou excipiente farmacêutico, durante oprocesso de fabricação;

VII -controle em processo - verificações realizadas durante aprodução para monitorar e, se necessário, ajustar o processo de formaa assegurar que o produto esteja em conformidade com as suasespecificações. O controle do ambiente e dos equipamentos podetambém ser considerado como parte integrante do controle em processo;

VIII-crítico - define uma etapa do processo, uma condiçãodo processo, uma exigência de teste, parâmetro ou item relevante quedeve ser controlado, dentro dos critérios pré-determinados, para assegurarque o excipiente farmacêutico cumpra com sua especificação;

IX-data de reteste - data estabelecida pelo fabricante doexcipiente farmacêutico, após a qual o material deve ser retestadopara garantir que ainda está adequado para uso imediato, mantidas ascondições de armazenamento pré-estabelecidas;

X -data de validade - data presente na embalagem/rótulo quedefine o tempo durante o qual o excipiente farmacêutico poderá serusado, caracterizado como período de vida útil e fundamentada nosestudos de estabilidade específicos, mantidas as condições de armazenamentoe transporte estabelecidas;

XI -devolução - retorno de um excipiente farmacêutico aofabricante ou ao distribuidor, por estar em desacordo com as especificaçõesdos compêndios oficiais ou por outros motivos;

XII -especificação - descrição detalhada dos requisitos a quedevem atender os produtos ou materiais usados ou obtidos durante afabricação, que serve como base para a avaliação da qualidade;

XIII -excipiente farmacêutico - qualquer componente, quenão seja substância ativa, adicionado intencionalmente à formulaçãode uma forma farmacêutica;

XIV -fabricação - todas as operações que incluem a aquisiçãode materiais, produção, controle de qualidade, liberação, estocagem,expedição de produtos terminados e os controles relacionados;

XV-impureza - qualquer componente não desejável, presenteno intermediário ou no excipiente farmacêutico;

XVI -instalação - espaço físico delimitado acrescido das máquinas,aparelhos, equipamentos e sistemas auxiliares utilizados paraexecutar atividades de fabricação;

XVII -intermediário - substância que sofre mudança molecularou purificação, obtida durante as etapas de processamentoantes de transformar-se em um excipiente farmacêutico;

XVIII -lote - uma quantidade específica de produto obtidopor um processo ou série de processos, de modo que seja homogêneadentro dos limites especificados, podendo corresponder a uma fraçãodefinida da produção no caso de produção contínua. O tamanho dolote pode ser definido também por uma quantidade fixada ou porquantidade produzida em um intervalo de tempo;

XIX -material - matéria-prima (matérias-primas, reagentes,solventes), materiais auxiliares, intermediários, excipientes farmacêuticose materiais de embalagem e rotulagem;

XX -material de embalagem - qualquer material, incluindoimpresso, empregado na embalagem de um excipiente farmacêutico,mas excluindo qualquer outra embalagem usada para transporte ouenvio. Os materiais de embalagem são classificados como primáriosou secundários, de acordo com o grau de contato com o produto;

XXI -padrão de referência primário - substância completamentecaracterizada, cujo elevado grau de pureza e autenticidadeforam demonstrados por meio de testes analíticos, podendo ser obtidade uma entidade oficialmente reconhecida ou preparada internamente;

XXII-padrão de referência secundário - substância de qualidadee pureza estabelecidas, comparada a um padrão de referênciaprimário;

XXIII -procedimento operacional padrão (POP) - procedimentoescrito e aprovado que estabelece instruções detalhadas para arealização de operações específicas na fabricação do excipiente farmacêuticoe outras atividades de natureza geral;

XXIV -processo - conjunto de operações unitárias, obedecendoa técnicas, normas e especificações;

XXV -produção - todas as operações envolvidas no preparodo excipiente farmacêutico, desde o recebimento dos materiais doalmoxarifado, passando pelo processamento e embalagem, até a obtençãodo produto terminado;

XXVI -produto terminado - produto que tenha passado portodas as etapas de produção, embalagem e rotulagem;

XXVII -quarentena - retenção temporária de matérias-primas,materiais de embalagem, intermediários e excipientes farmacêuticos,isolados fisicamente ou por outros meios que impeçam a suautilização, enquanto aguardam decisão de disposição;

XXVIII -registro de lote - conjunto de registros das etapas defabricação e controle da qualidade de um determinado lote;

XXIX -reprocesso - introdução de um intermediário ou excipientefarmacêutico, incluindo aqueles que não se encontram dentrodas especificações, de volta a uma ou mais operações unitárias(exemplo: cristalização, filtração, destilação, centrifugação, moagem,decantação etc.) que já fazem parte do processo de produção estabelecido;

XXX-retrabalho - ato de submeter um intermediário ou umexcipiente farmacêutico, que não está conforme os padrões ou asespecificações, a uma ou mais etapas de processamento, que sãodiferentes do processo de produção estabelecido, para atingir a qualidadeaceitável;

XXXI -rótulo - identificação impressa, litografada, pintada,gravada a fogo, a pressão ou auto-adesiva, aplicada diretamente sobrerecipientes, embalagens, invólucros ou qualquer protetor de embalagemexterno ou interno, não podendo ser removida ou alteradadurante o uso do produto e durante o seu transporte ou armazenamento.

TÍTULOII

REGULAMENTO TÉCNICO

CAPÍTULO I

CONSIDERAÇÕES GERAIS

Art. 3º Os procedimentos e as práticas delineados nesta Resoluçãodevem ser aplicados pelo fabricante para assegurar que asinstalações, métodos, processos, sistemas e controles usados sejamadequados para garantir a qualidade do excipiente farmacêutico.

Parágrafo único. Devido à diversidade dos excipientes, algumasdiretrizes desta norma podem não ser aplicáveis, o que deveser justificado tecnicamente com base em avaliação de risco para aqualidade do excipiente.

Art. 4º O fabricante deve definir a partir de qual etapa doprocesso serão implementadas as boas práticas de fabricação, ou seja,a partir de qual etapa a matéria-prima ou o intermediário utilizadopossui influência crítica na qualidade do excipiente.

§1º A definição deve ser documentada e fundamentada emjustificativa técnico-científica.

§2º Não é excluída a necessidade de controles específicospara as etapas anteriores àquela definida no caput.

CAPÍTULO II

GERENCIAMENTO DA QUALIDADE

Seção I

Considerações Gerais

Art. 5º Cada fabricante deve estabelecer, documentar, implementare manter um sistema eficaz para o gerenciamento da qualidade,que envolva a participação ativa da alta direção e de todo opessoal envolvido na fabricação.

Art. 6º O fabricante responde pela qualidade do excipientefarmacêutico, e a ele compete definir medidas de controle, ainda queas operações de produção, controle de qualidade ou outras que possamafetar a qualidade do excipiente farmacêutico sejam terceirizadas.

Art.7º O fabricante de excipientes farmacêuticos deve sercapaz de identificar os pontos críticos onde a amostragemeocontrolesão necessários para monitorar o desempenho do processo.

Art. 8º Todas as atividades realizadas pela empresa, quetenham impacto na qualidade do excipiente farmacêutico fabricado,devem ser descritas em procedimentos operacionais padrão.

Art. 9º Deve existir uma unidade de qualidade, independenteda produção, que seja responsável por assegurar que excipientes farmacêuticosestejam dentro dos padrões de qualidade exigidos.

§1º A unidade da qualidade pode delegar algumas de suasfunções, mas não suas responsabilidades.

§2º A unidade da qualidade deve estar envolvida em todas asatividades relacionadas à qualidade.

Art. 10.As responsabilidades da unidade da qualidade devemser definidas e documentadas contemplando no mínimo as seguintesatividades:

I - aprovar fornecedores de materiais críticos;

II - aprovar ou reprovar matérias-primas, excipientes farmacêuticose materiais de embalagem;

III - garantir que as atividades críticas de qualidade sejamexecutadas conforme estabelecido;

IV - assegurar que os desvios críticos sejam investigados eas ações corretivas e preventivas implementadas;

V - aprovar os procedimentos, especificações e instruçõesque impactam na qualidade do excipiente farmacêutico;

VI - aprovar um programa de autoinspeção e certificar-se desua execução;

VII - aprovar as especificações técnicas para contratação deserviços de terceirização relacionados à fabricação e controle da qualidadedo excipiente farmacêutico;

VIII - aprovar mudanças que afetam a qualidade dos excipientesfarmacêuticos;

IX - certificar-se de que as reclamações, devoluções e recolhimentossejam documentados e executados conforme estabelecidoe, quando necessário, as ações corretivas e preventivas implementadas;

X- certificar-se de que os estudos de estabilidade sejamconduzidos adequadamente conforme previsto;

XI - aprovar o programa de treinamento e assegurar queesteja sendo executado como o previsto; e

XII - aprovar o programa de calibração e manutenção preventivae garantir que estejam sendo executados como o previsto.

Seção II

Autoinspeção

Art. 11.Devem ser realizadas autoinspeções que abranjamtodo o sistema da qualidade, no mínimo anualmente.

Art. 12.A equipe de autoinspeção deve ser formada por profissionaisqualificados e familiarizados com as boas práticas de fabricação.

Parágrafoúnico. Os membros da equipe podem ser profissionaisda própria empresa ou especialistas externos e devem possuiro máximo de independência possível em relação à área a serinspecionada.

Art. 13.A autoinspeção deve ser documentada, devendo orelatório gerado conter, no mínimo:

I - resultado da autoinspeção;

II - avaliações e conclusões;

III - não conformidades detectadas; e

IV - ações corretivas recomendadas, responsáveis e prazosestabelecidos para o atendimento.

Art. 14.As ações corretivas para as não conformidades observadasno relatório de autoinspeção devem ser implementadas econcluídas no prazo estabelecido.

CAPÍTULO III

PESSOAL

Art. 15.Deve haver um número adequado de pessoal qualificadocom instrução, treinamento e experiência para executar, supervisionare gerenciar as atividades de fabricação e controle dequalidade dos excipientes farmacêuticos pelas quais o fabricante éresponsável.

Art. 16.O fabricante deve, mediante um programa escrito edefinido, promover treinamento de todo o pessoal cujas atividadespossam interferir na qualidade do excipiente farmacêutico.

§1º Todo o pessoal mencionado no caput, deve conhecer osprincípios das boas práticas e receber treinamento inicial e contínuo.

§2º O treinamento deve ser registrado, conduzido por profissionaisqualificados e deve contemplar, no mínimo, as operaçõesque o funcionário executa e as boas práticas relacionadas às funções.

§3ºA eficácia do treinamento deve ser avaliada periodicamente.

§4ºTodos os funcionários devem ser treinados nas práticasde higiene pessoal e segurança, inclusive sobre condutas adequadasem caso de doenças contagiosas ou lesões expostas.

Art. 17.Todos os funcionários devem ser submetidos a examesde saúde para admissão e posteriormente a exames periódicos,necessários às atividades desempenhadas.

Parágrafo único. Os funcionários com suspeita ou confirmaçãode doença infecciosa ou com lesão exposta não podem executaratividades que comprometam a qualidade do excipiente farmacêutico,e devem ser afastados dessas atividades até que a condiçãode saúde não represente risco à qualidade do excipiente.

Art. 18.Todos os funcionários devem ser instruídos e incentivadosa relatar a seu supervisor imediato quaisquer condiçõesfora dos procedimentos estabelecidos que possam interferir na fabricaçãodos excipientes farmacêuticos.

Art. 19.Os funcionários devem evitar o contato direto commatérias-primas, intermediários e excipientes farmacêuticos.

Art. 20.Para que seja assegurada a proteção do produto contracontaminação, os funcionários devem vestir uniformes limpos eapropriados a cada área de produção.

§1º Os uniformes, quando forem reutilizáveis, devem serguardados em ambientes adequados e fechados, até que sejam lavadose, quando for necessário, desinfetados ou esterilizados.

§2º Deve ser estabelecida a frequência de troca dos uniformese os descartes dos uniformes devem seguir procedimentosoperacionais padrão.

Art. 21.Para que seja assegurada a proteção dos funcionáriose do produto, o fabricante deve disponibilizar Equipamento de ProteçãoColetiva (EPC) e Equipamento de Proteção Individual (EPI) deacordo com as atividades desenvolvidas.

Parágrafo único. A utilização dos equipamentos deve estarprevista em procedimentos operacionais padrão.

Art. 22.Fumar, comer, beber, mascar ou manter plantas, alimentos,bebidas, fumo e medicamentos e demais objetos pessoais nãopode ser permitido nas áreas de produção e controle de qualidade.

Art. 23.Não deve ser permitido uso de joias, relógios, acessórios,bem como maquiagem em áreas onde há exposição do produto.

CAPÍTULOIV

EDIFÍCIOS E INSTALAÇÕES

Seção I

Considerações Gerais

Art. 24.Os edifícios e as instalações devem ser localizados,projetados, construídos, adaptados e mantidos de forma que sejamadequados às operações a serem executadas.

Parágrafo único. O projeto deve minimizar o risco de erros epossibilitar a limpeza adequada e manutenção, de modo a evitar acontaminação, a contaminação cruzada, o acúmulo de poeira e sujeiraou qualquer efeito adverso que possa afetar a qualidade dos excipientesfarmacêuticos, a preservação do meio ambiente e segurançados funcionários.

Art. 25.Deve ser assegurado que as operações de manutençãoe reparo não representem qualquer risco à qualidade dos excipientesfarmacêuticos.

Art. 26.O fornecimento de energia elétrica e as condições deiluminação, temperatura, umidade e ventilação devem ser apropriadas,de modo a não afetar direta ou indiretamente a fabricação dosexcipientes farmacêuticos e o funcionamento adequado dos equipamentos.

Art.27.As instalações devem ser projetadas e equipadas deforma a permitir a máxima proteção contra a entrada de insetos eoutros animais.

§1º A empresa deve estabelecer um programa para controlede pragas.

§2º Equipamentos alocados em locais abertos devem serdevidamente fechados para fornecer proteção adequada ao produto.

Art. 28.As áreas de armazenagem devem ser projetadas deforma que assegurem condições ideais de estocagem, não permitindoa contaminação, a contaminação cruzada e a contaminação ambiental.

Parágrafoúnico. As áreas de armazenamento devem ser limpase mantidas em temperatura e umidade compatíveis com os materiaisarmazenados.

Art. 29.Quaisquer materiais que não estejam dentro das especificaçõesdevem estar claramente identificados e segregados paraprevenir o uso inadvertido ou a sua liberação para a venda.

Art. 30.As atividades de produção de quaisquer materiais nãofarmacêuticos altamente tóxicos, tais como herbicidas e pesticidasnão devem ser realizadas nas mesmas instalações e equipamentosusados para a produção de excipientes farmacêuticos.

Art. 31.As salas de descanso e refeitório devem ser separadasdas demais áreas.

Art. 32.Os vestiários, lavatórios e sanitários devem ser defácil acesso e apropriados para o número de usuários.

Parágrafo único. Os sanitários não devem ter comunicaçãodireta com as áreas de produção e armazenamento e devem estarsempre limpos e sanitizados.

Art. 33.Devem existir sistemas e equipamentos de ventilação,filtração de ar e de exaustão, quando apropriado, projetados econstruídos para minimizar riscos de contaminação e de contaminaçãocruzada, particularmente nas áreas onde os excipientes farmacêuticossão expostos ao ambiente.

Art. 34.As tubulações instaladas permanentemente devem sercorretamente identificadas por identificação de linhas individuais, documentação,sistemas de controle computadorizados ou por meiosalternativos.

Parágrafo único. As tubulações devem estar localizadas demaneira a evitar riscos de contaminação dos excipientes farmacêuticos.

SeçãoII

Sanitização

Art. 35.Devem ser estabelecidos procedimentos escritos contendoas responsabilidades, as programações de limpeza e sanitização,os métodos, os equipamentos e os materiais a serem usados na limpezados edifícios e instalações.

Art. 36.Devem ser estabelecidos procedimentos para o usode raticidas, inseticidas, fungicidas, fumegantes, sanitizantes e agentesde limpeza utilizados.

Parágrafo único. Estes procedimentos devem levar em contaos cuidados necessários para evitar a contaminação dos próprios equipamentos,dos operadores envolvidos, matérias-primas, material deembalagem e rotulagem e excipientes farmacêuticos.

Seção III

Gerenciamento de efluentes e resíduos

Art. 37.Deve existir procedimento operacional padrão para otratamento de efluentes sólidos, líquidos ou gasosos.

Art. 38.Os resíduos e efluentes sólidos, líquidos ou gasososdevem estar dispostos de maneira a atender as normas sanitárias e desegurança até a sua destinação.

Parágrafo único. Os recipientes e as tubulações para o materialde descarte devem estar identificados.

Art. 39.Os efluentes e resíduos devem ser identificados eclassificados segundo a sua natureza.

§1º Devem ser estabelecidos o local de lançamento, os controlesefetuados e a destinação dos efluentes e resíduos tratados.

§2º A frequência de lançamento e os controles tratados no §1º devem ser registrados.

CAPÍTULO V

EQUIPAMENTO S

Art. 40.Os equipamentos utilizados na produção dos excipientesfarmacêuticos devem ser projetados, ter dimensões adequadase localização que facilite o uso, limpeza, sanitização e manutenção.

Art. 41.Na produção de excipientes, os equipamentos e recipientesdevem ser utilizados fechados.

Parágrafo único. Quando forem abertos, devem ser adotadosprocedimentos para evitar o risco de contaminação.

Art. 42.O fabricante deve fornecer provas da eficácia dosprocedimentos de limpeza e sanitização considerando, quando aplicável,resíduos de agentes de limpeza, contaminação microbiológica eprodutos de degradação.

Art. 43.Os procedimentos de limpeza e sanitização dos equipamentosdevem ser documentados e conter detalhes suficientes parapermitir que os operadores limpem cada tipo de equipamento deforma reproduzível e efetiva.

Parágrafo único. Deve haver um registro confirmando que osprocedimentos de que trata este artigo foram seguidos.

Art. 44.Os utensílios devem ser limpos, armazenados e,quando apropriado, sanitizados ou esterilizados para prevenir a contaminação.

Art.45.O equipamento deve ser identificado de acordo coma sua condição de limpeza.

Art. 46.Quando o processo for contínuo, a frequência delimpeza dos equipamentos deverá ser determinada e justificada pelofabricante.

Art. 47.Devem ser retidos os registros de utilização de equipamentosque impactam na qualidade do excipiente.

Parágrafo único. Os registros devem permitir a rastreabilidadeda sequência de atividades de limpeza, manutenção e produção.

Art.48.Os equipamentos e instrumentos críticos devem sofrermanutenção periódica e ser calibrados de acordo com procedimentosoperacionais padrão e as programações estabelecidas.

CAPÍTULO VI

DOCUMENTAÇÃO E REGISTROS

Art. 49.Toda a documentação relacionada à fabricação deexcipientes farmacêuticos deve ser preparada, revisada, aprovada,atualizada, controlada e distribuída de acordo com procedimentosoperacionais padrão.

Parágrafo único. Deve haver um sistema que impeça o usoinadvertido de versões anteriores.

Art. 50.Os dados devem ser registrados de modo confiável,por meio manual, sistema de processamento eletrônico ou outrosmeios.

Parágrafo único. Se o registro dos dados for feito por meiode processamento eletrônico, deve ser assegurado que:

I - somente pessoas designadas possam modificar os dadosarquivados nos computadores;

II - haja registro das alterações realizadas;

III - o acesso aos computadores seja restrito por senhas ououtros meios;

IV - os registros eletrônicos dos dados dos lotes sejam protegidospor meio de transferência destes registros para outros meiosseguros e permanentes; e

V - haja alternativas adequadas para os sistemas que necessitemestar operando em casos de falha (contingência).

Art. 51.Quando as assinaturas eletrônicas forem utilizadasem documentos, estas devem ser autenticadas e seguras.

Art. 52.Os registros de fabricação devem ser preenchidos nosespaços respectivos imediatamente após executadas as atividades edevem identificar a pessoa responsável pela execução e a responsávelpela revisão, quando aplicável.

Parágrafo único. As correções devem estar datadas, assinadase os registros originais devem permanecer legíveis.

Art. 53.Os documentos críticos e seus registros devem serretidos e o período de retenção deve ser estabelecido em procedimento.

Art.54.Os registros de uso, limpeza, sanitização e/ou esterilizaçãoe manutenção dos equipamentos devem conter:

I - a data, a hora;

II - o produto anterior;

III - o produto atual, quando aplicável;

IV - o número do lote de cada excipiente farmacêutico processado,quando aplicável; e

V - a identificação da pessoa que executou cada operação.

§1º Os registros devem ser rastreáveis e estar prontamentedisponíveis.

§2º Se o equipamento é utilizado na produção contínua deum intermediário ou excipiente farmacêutico e os lotes seguem umasequência rastreável, não são necessários registros individuais.

Art. 55.As especificações, metodologias analíticas e critériosde aceitação devem ser estabelecidos e documentados para matériasprimas,excipientes farmacêuticos, materiais de embalagem, rotulageme outros materiais críticos utilizados durante a produção.

Art. 56.Devem estar documentadas as seguintes informaçõestécnicas referentes aos excipientes farmacêuticos:

I- descrição do processo produtivo com indicação das etapascríticas;

II- rendimento, quando aplicável;

III- quantificação e limite dos principais contaminantes;

IV- relação dos solventes orgânicos e inorgânicos utilizados;

V-limite de resíduo de solventes no excipiente farmacêutico;

VI-métodos analíticos utilizados;

VII- parâmetros de controle da matéria-prima;

VIII- tipo de água utilizada;

IX- dados sobre segurança e manuseio do excipiente farmacêutico;

X-atendimento à legislação sanitária vigente quanto à encefalopatiaespongiforme bovina, quando aplicável; e

XI- atendimento à legislação sanitária vigente quanto a outroscontaminantes cujos riscos ou efeitos maléficos sejam comprovados,quando aplicável.

Art. 57.Cada lote de excipiente farmacêutico deve ter o seuregistro de produção.

§1º O registro de lote de excipiente farmacêutico deve serúnico e possibilitar a sua rastreabilidade.

§2º Para processos contínuos, os lotes devem ser definidos,como por exemplo, com base no tempo ou quantidade.

Art. 58.Os registros de cada lote de produção devem incluir:

I-as datas e os horários de início e término de cada uma dasetapas, quando aplicáveis;

II- a identificação dos equipamentos utilizados;

III- a quantidade, o controle analítico e os números de lotede matéria-prima, de intermediários ou de algum material reprocessadousado durante a produção;

IV- qualquer amostragem executada;

V- qualquer material recuperado e os procedimentos aplicados;

VI-as assinaturas das pessoas que executam cada etapa e nocaso das etapas críticas também das que supervisionam ou verificam;

VII-os resultados do controle em processo e dos testes deliberação;

VIII- o rendimento esperado e real, quando aplicável;

IX- descrição da embalagem realizada de acordo com a ordemde produção do lote; e

X- qualquer ocorrência relevante observada na produção.

Art. 59.Deve ser estabelecido procedimento para investigarquaisquer desvios críticos.

Art. 60.Os registros do controle da qualidade devem incluiros dados completos obtidos de todos os testes, contendo:

I - descrição das amostras recebidas para teste;

II - indicação ou referência de cada método de teste utilizado;

III- registro completo de todos os dados gerados durantecada teste, incluindo cálculos, gráficos, extratos impressos e espectros,com identificação do material e lote analisado;

IV - os resultados dos testes e os limites de aceitação estabelecidos;e

V - identificação da pessoa que executou e da que supervisionoucada análise e as datas de execução e revisão.

CAPÍTULO VII

CONTROLE DE MATERIAIS

Seção I

Considerações Gerais

Art. 61.Os materiais devem ser recebidos, identificados, armazenados,colocados em quarentena, amostrados, analisados conformeespecificações estabelecidas e identificados quanto a sua situação,de acordo com procedimentos operacionais padrão.

§1º No caso de materiais fornecidos via tubulação, onde aquarentena pode não ser adequada, deve ser estabelecido procedimentoque previna o uso de materiais fora de especificação.

§2º Quando uma entrega de material é composta de diferenteslotes, cada lote deve ser considerado separadamente pararecebimento.

§3º Matérias-primas a serem misturadas a estoques pré-existentesdevem ser identificadas, amostradas, analisadas e aprovadasantes de incorporadas ao estoque.

Art. 62.Os materiais críticos somente devem ser adquiridosde acordo com o procedimento de qualificação de fornecedores.

Art. 63.Todos os materiais recebidos devem ser verificados,de forma que seja assegurado que a entrega esteja em conformidadecom o pedido.

Parágrafo único. Antes da entrada no estoque, cada recipienteou grupo de recipientes dos materiais deve ser inspecionadovisualmente quanto à correta identificação e correlação entre o nomeusado internamente e pelo fabricante (ou fornecedor, se houver), àscondições do recipiente, aos lacres rompidos e a outras evidências deadulteração ou de contaminação.

Art. 64.Grandes recipientes de armazenamento e os locais dedescarga de materiais nestes recipientes devem ser apropriadamenteidentificados.

Art. 65.Quando os materiais forem recebidos em recipientesnão dedicados, deve haver uma garantia de que não haja contaminação.

Art.66.Deve ser realizado teste para verificar a identidade decada lote do material recebido.

Parágrafo único. As matérias-primas que não podem ser analisadasdevido à sua periculosidade devem estar acompanhadas pelocertificado de análise do fabricante e este deve ser arquivado.

Art. 67.O número de recipientes amostrados e o tamanho daamostra devem ser baseados em um plano de amostragem.

Art. 68.A amostragem deve ser conduzida em locais definidos,sob condições ambientais adequadas, de forma a impedir acontaminação, e obedecendo a procedimentos operacionais padrão.

Art. 69.Somente os materiais aprovados pela unidade da qualidadepodem ser usados para a produção de um excipiente farmacêutico.

Art.70.Todos os utensílios utilizados no processo de amostragemque entrarem em contato com os materiais devem estar limpos,e, quando aplicável, sanitizados e/ou esterilizados e guardadosem locais apropriados.

Art. 71.Os materiais devem ser armazenados e manuseadosem condições estabelecidas pelo fabricante e/ou fornecedor, de formaa prevenir a degradação e a contaminação.

Art. 72.Recipientes localizados em áreas externas devem serdevidamente identificados e adequadamente limpos antes de seremabertos.

Seção II

Reprovação e reutilização dos materiais

Art. 73.Matérias-primas, intermediários e excipientes farmacêuticosque não atendam às especificações devem ser identificados econtrolados de forma que não haja o uso ou liberação para venda.

Art. 74.O reprocesso de intermediário ou excipiente farmacêuticodeve ser executado conforme procedimentos pré-estabelecidos.

Art.75.O retrabalho de intermediário ou excipiente farmacêuticodeve ser precedido de investigação para identificar a razão danão conformidade às especificações estabelecidas.

Art. 76.O retrabalho somente pode ser conduzido após umaavaliação dos riscos para a qualidade do excipiente farmacêutico.

Parágrafo único. A avaliação deve considerar, no mínimo:

I - novas impurezas que possam ser introduzidas;

II - métodos analíticos adicionais;

III - critérios de aceitação adequados para o excipiente retrabalhado;e

IV - impacto sobre a estabilidade e data de reteste/validade.

Art.77.O lote retrabalhado deve ser avaliado para assegurarque este tenha atendido às especificações estabelecidas.

Art. 78.Não deve haver mistura de lotes de excipientes farmacêuticoscom finalidade de adequar um produto não conforme.

Art. 79.Devem existir procedimentos para a recuperação dematérias-primas, intermediários e excipientes farmacêuticos a partirde águas-mães e outros.

§1º O material recuperado deve atender às especificaçõesestabelecidas para seu uso.

§2º Nos processos contínuos, a qualidade dos materiais recuperadospode ser garantida por controles em processo.

Art. 80.Os solventes ou matérias-primas novos e recuperadospodem ser misturados se estiverem dentro das especificações definidas.

CAPÍTULOVIII

PRODUÇÃO

Seção I

Considerações gerais

Art. 81.As operações de produção devem seguir procedimentosclaramente definidos.

Parágrafo único. Antes de se iniciar a produção, devem serverificadas e registradas as seguintes condições:

I - se os equipamentos e o local de trabalho estão livres deprodutos anteriormente produzidos;

II - se os documentos e materiais necessários para o processoplanejado estão disponíveis; e

III - se os equipamentos estão limpos e adequados parauso.

Art. 82.A produção deve ser conduzida por pessoal qualificadoe treinado.

Art. 83.As matérias-primas devem ser pesadas ou medidassob condições definidas em procedimentos operacionais padrão.

Parágrafo único. As balanças e dispositivos de medição devemser adequados para o uso pretendido.

Art. 84.Cada etapa do processo de fabricação deve ser controladade forma que o excipiente farmacêutico seja produzido deacordo com as especificações estabelecidas.

Parágrafo único. Deve haver documentação que demonstreque o processo é consistente.

Art. 85.Quando forem fabricados lotes de um mesmo produtoem sistema contínuo ou campanha, deve ser estabelecida aperiodicidade da limpeza dos equipamentos, de forma que os materiaisresiduais passíveis de serem carreados para lotes sucessivosnão alterem a qualidade do produto.

Art. 86.As operações da produção devem ser conduzidas deforma que previnam a contaminação e a contaminação cruzada dosintermediários ou do excipiente farmacêutico.

Art. 87.A utilização de métodos como calor, radiação gama eoutros métodos para reduzir a carga microbiana de excipientes éaceitável, desde que o fabricante demonstre que o produto atende àsespecificações microbianas e que o processo de fabricação está sobcontrole.

Parágrafo único. Tratamentos de redução da carga microbianaao final da produção do excipiente não devem ser usados emsubstituição ao controle microbiológico durante toda a produção.

Seção II

Água

Art. 88.A qualidade mínima aceitável da água utilizada naprodução de excipientes farmacêuticos é a potável.

Parágrafo único. Qualquer parâmetro de qualidade que nãoesteja de acordo com a condição estabelecida no caput deve serjustificado.

Art. 89.A água utilizada na produção dos excipientes farmacêuticosdeve ser monitorada e adequada para seu uso pretendido.

Art.90.Quando a água usada no processo for tratada pelofabricante, o sistema de tratamento deve ser monitorado e ter a capacidadede fornecer água com a qualidade pretendida.

§1º Deve haver registros dos resultados analíticos e de todasas operações envolvendo o tratamento de água.

§2º Deve haver documentação que demonstre que o processoé consistente.

Art. 91.Quando o fabricante de um excipiente farmacêuticonão estéril pretende comercializá-lo para a fabricação de medicamentosestéreis, a água utilizada nas etapas finais de isolamento epurificação deve ser monitorada e controlada quanto à contagemmicrobiana total e endotoxinas.

Art. 92.Quando os resultados dos testes analíticos da águaestiverem fora dos limites estabelecidos, as causas devem ser apuradase ações preventivas e corretivas determinadas e implementadas.

CAPÍTULOIX

EMBALAGEM, ROTULAGEM e EXPEDIÇÃO

Art. 93.Os materiais de embalagem não devem interferir naqualidade do excipiente, e devem assegurar proteção adequada contrainfluências externas, deterioração e eventuais contaminações.

Art. 94.Deve haver procedimento operacional padrão queprevina trocas, contaminação cruzada e substituições durante as operaçõesde embalagem e rotulagem.

Parágrafo único. As embalagens de um mesmo excipiente,que possuam especificações diferentes, não devem oferecer risco detroca acidental.

Art. 95.Diferentes excipientes farmacêuticos não devem serembalados na mesma área, simultaneamente, a menos que haja segregaçãofísica ou outra forma que garanta a segurança contra mistura.

Art.96.Deve existir um sistema de controle e conferência derótulos que evite mistura/troca.

Art. 97.Quando os recipientes forem passíveis de reutilização,devem ser limpos de acordo com procedimentos operacionaispadrão e os rótulos anteriores devem ser removidos e destruídos.

Art. 98.O local de embalagem e de rotulagem deve ser inspecionadoimediatamente antes do uso para assegurar que materiaisque possam interferir na operação foram removidos.

Art. 99.O rótulo deve conter, no mínimo:

I - nome do excipiente;

II - nome e endereço do fabricante;

III - número de lote;

IV - quantidade do excipiente e sua respectiva unidade demedida;

V - condições especiais de armazenamento, quando aplicável;

VI-advertências, se necessárias;

VII - data de fabricação; e

VIII - data de validade/reteste.

Art. 100.Devem ser mantidos registros das expedições dosexcipientes farmacêuticos.

Parágrafo único. Os registros devem identificar o cliente, aquantidade do excipiente e a data de expedição, de forma a assegurara sua rastreabilidade e o seu pronto recolhimento.

Art. 101.Nas áreas de armazenagem e expedição, os excipientesfarmacêuticos devem ser mantidos sob as mesmas condiçõesde armazenagem especificadas no rótulo.

Art. 102.A unidade da qualidade deve ser responsável pelaliberação do excipiente farmacêutico para a venda.

Art. 103.As empresas fabricantes dos excipientes farmacêuticosdevem utilizar transportadoras que possuam autorização e licençaprevistas na legislação vigente.

CAPÍTULO X

CONTROLE DA QUALIDADE

Seção I

Considerações gerais

Art. 104.São requisitos mínimos para o controle da qualidade:

I- que sejam executados testes de acordo com procedimentose metodologias analíticas;

II - que os instrumentos e equipamentos sejam calibrados emintervalos definidos;

III - que haja instrumentos e equipamentos necessários paraa realização dos ensaios; e

IV - que haja pessoal qualificado e treinado.

Art. 105.Os reagentes e as soluções devem ser preparados eidentificados de acordo com procedimentos operacionais padrão e avalidade de uso determinada.

Art. 106.Os padrões de referência devem ser apropriadospara a realização das análises dos intermediários e dos excipientesfarmacêuticos, com origem documentada e mantidos nas condições dearmazenamento recomendadas pelo fabricante.

Art. 107.Os padrões de referência secundários devem sercorretamente preparados, identificados, analisados, aprovados e armazenados,conforme procedimentos operacionais padrão.

Parágrafo único. Cada lote do padrão de referência secundáriodeve ser periodicamente reanalisado contra o padrão de referênciaprimário, de acordo com procedimentos operacionais padrão.

Art.108.Qualquer resultado fora de especificação deve serinvestigado e documentado de acordo com procedimento escrito.

Seção II

Controle de matérias-primas

Art. 109.Todas as matérias-primas devem ser verificadas antesdo uso.

§1º A verificação de que trata o caput inclui teste de identificaçãoe testes adicionais para confirmar as especificações.

§2º Quando as matérias-primas não forem passíveis de seremtestadas, a verificação deve envolver o certificado de análise do fornecedore dos rótulos, o exame visual dos recipientes e outros itensque possam garantir a identidade.

§3º Deve haver procedimentos estabelecendo a aprovação decada matéria-prima.

Seção III

Controle em processo

Art. 110.As etapas do processo que causam variabilidade naqualidade do excipiente farmacêutico devem ser monitoradas.

§1º Os métodos de amostragem devem ser documentados afim de garantir que a amostra seja representativa do lote.

§2º Deve haver procedimentos que definam as ações a seremtomadas quando os resultados estiverem fora dos limites especificados.

Art.111.Os controles em processo devem ser executados porpessoal qualificado.

Art. 112.A amostragem em processo deve ser realizada deforma a evitar a contaminação do material amostrado e assegurar aintegridade das amostras após a coleta.

Seção IV

Controle do excipiente farmacêutico

Art. 113.Devem ser executados testes em cada lote paragarantir que o excipiente farmacêutico esteja em conformidade comas suas especificações.

Art. 114.Deve haver certificado de análise para cada lote deexcipiente.

Art. 115.No certificado de análise devem constar, no mínimo:

I- nome do excipiente farmacêutico;

II - número de lote;

III - data de fabricação;

IV - data de validade ou de reteste;

V - cada teste executado, incluindo os limites de aceitação eos resultados obtidos, e referências da metodologia analítica utilizada;

VI- data da emissão do certificado, identificação e assinaturapor pessoa autorizada da unidade da qualidade; e

VII - nome e endereço do fabricante.

Seção V

Amostra de retenção

Art. 116.Deve haver procedimento escrito que defina todasas atividades relacionadas às amostras de retenção.

Art. 117.A amostra de retenção deve, no mínimo:

I - possuir rótulo contendo identificação do seu conteúdo,número de lote e data da amostragem;

II - ter quantidade suficiente para permitir, no mínimo, duasanálises completas; e

III - ser retida por 1 (um) ano após a data de validadeestabelecida pelo fabricante ou por, no mínimo, 1 (um) ano após olote ter sido completamente distribuído pelo fabricante, no caso de serutilizada data de reteste.

Seção VI

Impurezas

Art. 118.Quando possível, o fabricante deve identificar edefinir limites adequados para as impurezas.

§1º Os limites devem ser justificados tecnicamente.

§2º Deve haver testes e limites para resíduos de solventes,quando aplicável.

Seção VII

Estudos de estabilidade e data de reteste/validade

Art. 119.Deve ser executado um programa documentado deteste ou uma avaliação para determinar as características de estabilidadedo excipiente.

Parágrafo único. A avaliação mencionada no caput pode utilizardados históricos e/ou literatura técnica.

Art. 120.O programa de estabilidade deve incluir:I - número de lote, tamanho de amostra e intervalos deteste;II - condições de armazenamento para as amostras retidas;III - métodos de teste adequados que possam detectar asmudanças das propriedades químicas, físicas ou microbiológicas deum excipiente farmacêutico, de seus produtos de degradação, quandoaplicável, e de outros componentes de interesse, num determinadoespaço de tempo, com finalidade de indicar a estabilidade; eIV - armazenagem em condições recomendadas e em recipientesque simulem o utilizado no mercado.Art. 121.Amostras adicionais podem ser armazenadas emcondições de degradação forçada (ex.: temperatura elevada, luz, umidadeetc.) para simular condições encontradas durante a distribuição earmazenagem.Art. 122.Os resultados dos testes/avaliações da estabilidadedo excipiente devem ser usados para determinar as condições dearmazenamento adequadas e datas de reteste/validade.Parágrafo único. As informações referentes às condições dearmazenamento e data de reteste/validade devem constar no rótulo.CAPÍTULO XICONTROLE DE MUDANÇASArt. 123.O fabricante deve estabelecer um sistema de controlede mudanças envolvendo procedimento operacional padrão quecontemple a avaliação e a aprovação de alterações que possam terimpacto sobre a qualidade do excipiente.§1º Qualquer proposta de mudança deve ser avaliada e aprovadapela unidade da qualidade.§2º A unidade da qualidade é responsável pelo monitoramentoda execução e conclusão das atividades relacionadas à mudançaaprovada.Art. 124.Ao executar mudanças aprovadas, deve-se assegurarque todos os procedimentos afetados pela mudança sejam revisados.Art. 125.Mudanças significativas que possam impactar naqualidade do produto devem ser notificadas aos clientes, principalmenteaquelas que causem modificações na especificação do produto.CAPÍTULOXIIRECLAMAÇÃO, RECOLHIMENTO E DEVOLUÇÕESArt. 126.Todas as reclamações relacionadas à qualidade deexcipientes farmacêuticos devem ser registradas e investigadas, deacordo com procedimentos operacionais padrão.Art. 127.As autoridades sanitárias competentes devem serimediatamente informadas quando houver algum evento ou situaçãode potencial ameaça à saúde ou sobre qualquer intenção de recolhimentodo excipiente farmacêutico do mercado.Art. 128.Deve haver procedimento que defina as situaçõesem que o excipiente farmacêutico deva ser recolhido, bem como umsistema capaz de recolher o produto do mercado, pronta e eficientemente.Art.129.O procedimento deve estabelecer a pessoa responsávelpelas medidas a serem adotadas e pela coordenação do recolhimentono mercado.Art. 130.Os excipientes farmacêuticos devolvidos pelo mercadosomente podem ser comercializados ou reutilizados após teremsido avaliados e liberados pela unidade da qualidade, de acordo comprocedimentos.CAPÍTULO XIIIDISPOSIÇÕES FINAISArt. 131.A inobservância ao disposto na presente Resoluçãoconfigura infração de natureza sanitária, nos termos da Lei nº 6.437,de 20 de agosto de 1977, sujeitando o infrator às penalidades nelaprevistas, sem prejuízo das responsabilidades civil, administrativa epenal cabíveis.Art. 132.Fica concedido o prazo de 12 (doze) meses parapromover as adequações necessárias ao efetivo cumprimento destaResolução, a partir da data de sua publicação.Parágrafo único. Para o cumprimento dos artigos 42, 120,121 e 122, fica concedido o prazo máximo de 36 (trinta e seis) mesesa partir da data de publicação desta Resolução.Art. 133.A partir da publicação desta Resolução, os novosestabelecimentos e aqueles que pretendem iniciar as suas atividades,devem atender na íntegra às exigências nela contidas, previamente aoseu funcionamento.Art. 134.Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação.

JARBAS BARBOSA DA SILVA JR.
Diretor-Presidente

JARBAS BARBOSA DA SILVA JR.

Diretor-Presidente

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