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RESOLUÇÃO RDC Nº 166, DE 24 DE JULHO DE 2017

Brasão do Brasil

Diário Oficial da União

Publicado em: 25/07/2017 | Edição: 141 | Seção: 1 | Página: 87

Órgão: Ministério da Saúde/AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA/DIRETORIA COLEGIADA

RESOLUÇÃO RDC Nº 166, DE 24 DE JULHO DE 2017

Dispõe sobre a validação de métodos analíticose dá outras providências.

A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de VigilânciaSanitária, no uso da atribuição que lhe confere o art. 15, III e IValiado ao art. 7º, III, e IV, da Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999,e ao art. 53, V, §§ 1º e 3º do Regimento Interno aprovado nos termosdo Anexo I da Resolução da Diretoria Colegiada - RDC n° 61, de 3de fevereiro de 2016, resolve adotar a seguinte Resolução da DiretoriaColegiada, conforme deliberado em reunião realizada em 11de julho de 2017, e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação.

CAPÍTULOI

DAS DISPOSIÇÕES INICIAIS

Seção I

Objetivo

Art. 1° Esta Resolução estabelece critérios para a validaçãode métodos analíticos.

Parágrafo único. O não atendimento a qualquer critério dispostonesta Resolução deve ser tecnicamente justificado e será objetode análise pela Anvisa.

Seção II

Abrangência

Art. 2° Esta Resolução é aplicável a métodos analíticos empregadosem insumos farmacêuticos, medicamentos e produtos biológicosem todas as suas fases de produção.

§ 1º Os parâmetros de validação e seus respectivos critériosde aceitação devem ser definidos de acordo com as características doanalito e da natureza do método.

§ 2º Métodos analíticos aplicados aos produtos sob investigaçãoutilizados em ensaios clínicos devem ter sua adequabilidadedemonstrada de acordo com esta Resolução, conforme aplicável paracada fase de desenvolvimento clínico.

I - A utilização de abordagem alternativa deve ser tecnicamentejustificada baseada em referências científicas reconhecidas.

§ 3º Será admitida a utilização de abordagens alternativaspara a validação de métodos analíticos aplicados aos produtos biológicos,como ensaios biológicos e imunológicos

§ 4º Estão excluídos desta Resolução os métodos microbiológicos,para os quais deve ser apresentada justificativa técnicapara a abordagem escolhida, baseada na Farmacopeia Brasileira ouem outros compêndios oficiais reconhecidos pela Anvisa.

Seção III

Definições

Art. 3° Para efeitos desta Resolução, são adotadas as seguintesdefinições:

I.- amostra: quantidade representativa de insumo farmacêutico,produto intermediário ou produto terminado, devidamente identificada,dentro do prazo de validade estabelecido;

II.- analito: substância ou conjunto de substâncias de interesseque se pretende identificar ou quantificar;

III.- caracterização de substância química: é o conjunto deensaios que garante inequivocamente a autenticidade e qualidade dasubstância, no que se refere a sua identidade, pureza, teor e potência,devendo incluir dados obtidos a partir de técnicas aplicáveis à caracterizaçãode cada substância como, por exemplo, termogravimetria,ponto de fusão, calorimetria exploratória diferencial, espectroscopiano infravermelho, espectrometria de massas, ressonância magnéticanuclear, análise elementar (carbono/hidrogênio/nitrogênio), difraçãode raio X, rotação óptica, ensaios cromatográficos, entre outras;

IV.-corrida analítica: conjunto de medições efetuadas em umgrupo de amostras em intervalo de tempo pré-determinado, sob asmesmas condições de repetibilidade, tais como método, analista, instrumentação,local e condições de utilização;

V.- efeito matriz: efeito dos componentes da matriz na respostaanalítica;

VI.- ensaio: operação técnica que consiste na determinaçãode uma ou mais características de um dado insumo ou produto, deacordo com um método especificado;

VII.- ensaio limite: ensaios que permitem verificar se a quantidadedo analito está acima ou abaixo de um nível previamenteestabelecido, sem o quantificar com exatidão;

VIII.- fator resposta: razão entre sinal analítico e concentraçãodo analito;

IX.- fator resposta relativo: razão entre dois fatores resposta,que é usada como correção no cálculo da concentração de uma substânciaquando essa é medida por meio da resposta analítica de outra;

X.-gerenciamento da qualidade: é o que determina a implementaçãoda "Política da Qualidade", ou seja, as intenções e diretrizesglobais relativas à qualidade, formalmente expressa e autorizadapela administração superior da empresa;

XI.- impurezas: qualquer componente presente no insumofarmacêutico ou no produto terminado que não seja o insumo farmacêuticoativo nem o(s) excipiente(s);

XII.- insumo farmacêutico: qualquer substância que compõea formulação de uma forma farmacêutica;

XIII.- insumo farmacêutico ativo (IFA): insumo farmacêuticoque, quando administrado a um paciente, atua como componenteativo, podendo exercer atividade farmacológica ou efeito direto nodiagnóstico, cura, tratamento ou prevenção de uma doença ou aindaafetar a estrutura e funcionamento do organismo humano;

XIV.- matriz complexa: aquela que contém um número indefinidode substâncias não monitoradas, que não podem ser obtidassem a presença do analito;

XV.- matriz: composição que mimetiza a amostra sem apresença do analito;

XVI.- produtos sob investigação: medicamento experimental,placebo, comparador ativo ou qualquer outro produto a ser utilizadono ensaio clínico;

XVII.- pureza cromatográfica: ausência de interferência nosinal cromatográfico do analito;

XVIII.- pureza de pico: homogeneidade espectral de um picocromatográfico, indicativa de sua pureza cromatográfica, sendo queos critérios para concluir se existe homogeneidade espectral e osparâmetros adotados para o cálculo da pureza são definidos conformepreviamente estabelecido para o software utilizado ou por meio deavaliação técnica cientificamente embasada;

XIX.- relatório de validação: documento no qual os procedimentos,registros, resultados e avaliação da validação são consolidadose sumarizados;

XX.- revalidação de método analítico: repetição parcial outotal da validação de um método analítico para assegurar que essecontinua cumprindo com os requisitos estabelecidos;

XXI.- substância química de referência (SQR): substância oumistura de substâncias químicas ou biológicas com alto grau de pureza,cuidadosamente caracterizada para assegurar sua identidade,qualidade, teor e potência incluindo-se substância química de referênciacaracterizada e substância química de referência farmacopeica;

XXII.-substância química de referência caracterizada (SQC):substância ou mistura de substâncias químicas ou biológicas em quea identidade, a qualidade, a pureza, o teoreapotênciatenhamsidoassegurados por um processo de caracterização;

XXIII.- substância química de referência farmacopeica(SQF): substância ou mistura de substâncias químicas ou biológicasestabelecida e distribuída por compêndios oficiais reconhecidos pelaAnvisa;

XXIV.- substância química de trabalho (SQT): substância oumistura de substâncias químicas ou biológicas utilizada na rotinalaboratorial, padronizada a partir de uma substância química de referênciafarmacopeica ou, na ausência dessa, a partir de uma substânciaquímica de referência caracterizada, sendo rastreável à SQRutilizada para a sua padronização;

XXV.- transferência de método: processo documentado quequalifica um laboratório (unidade receptora) para o uso de um métodoanalítico proveniente de outro laboratório (unidade de transferência),assegurando que a unidade receptora possui conhecimento e está aptapara executar o método analítico de acordo com a finalidade pretendida;

XXVI.-validação analítica: é a avaliação sistemática de ummétodo por meio de ensaios experimentais de modo a confirmar efornecer evidências objetivas de que os requisitos específicos para seuuso pretendido são atendidos;

XXVII.- validação parcial: demonstração, por meio de algunsparâmetros de validação, que o método analítico previamentevalidado tem as características necessárias para obtenção de resultadoscom a qualidade exigida, nas condições em que é praticado;e

XXVIII.- verificação de sistema (system suitability): procedimentoa ser realizado previamente a uma corrida analítica parademonstrar que o sistema está apto para o uso pretendido, sendo queos parâmetros desse procedimento devem ser definidos durante odesenvolvimento e validação do método.

CAPÍTULO II

DAS DISPOSIÇÕES GERAIS

Art. 4° A validação deve demonstrar que o método analíticoproduz resultados confiáveis e é adequado à finalidade a que sedestina, de forma documentada e mediante critérios objetivos.

Art. 5° A utilização de método analítico não descrito emcompêndio oficial reconhecido pela Anvisa requer a realização deuma validação analítica, conforme parâmetros estabelecidos nesta resolução,levando-se em consideração as condições técnico-operacionais.

Art.6° Os parâmetros típicos a serem considerados para avalidação dependem do ensaio a ser realizado e estão dispostos noQuadro 1 do anexo I.

Art. 7° Os métodos analíticos compendiais devem ter suaadequabilidade demonstrada ao uso pretendido, nas condições operacionaisdo laboratório, por meio da apresentação de um estudo devalidação parcial.

Parágrafo único. O disposto no caput exclui métodos geraiscompendiais básicos como medida de pH, perda por secagem, cinzassulfatadas, umidade, desintegração, entre outros, e os métodos analíticosdescritos em monografias individuais compendiais de insumosfarmacêuticos não ativos.

Art. 8° A validação parcial deve avaliar, pelo menos, osparâmetros de precisão, exatidão e seletividade.

§ 1º No caso de métodos analíticos destinados à quantificaçãode impurezas, a validação parcial deve incluir o limite dequantificação.

§ 2º No caso de ensaio limite, em substituição aos parâmetrosdo caput, devem ser avaliados os parâmetros de seletividade ede limite de detecção.

Art. 9° No caso de transferência de método entre laboratórios,esse será considerado validado, desde que seja realizado umestudo de validação parcial nas dependências do laboratório receptor.

§1º A transferência de método entre laboratórios com omesmo sistema de gerenciamento da qualidade pode ser realizada pormeio de um estudo de validação parcial, nos termos do art. 8º, ou pelaavaliação da reprodutibilidade.

§2º Outra abordagem poderá ser aceita, mediante justificativae apresentação de protocolo e relatório de transferência, baseada emanálise de risco e considerando a experiência prévia, o conhecimentoda unidade receptora, a complexidade do produto e do método e asespecificações, além de outros aspectos relevantes aplicáveis.

§3º Caso a transferência também utilize testes comparativos,a semelhança nos resultados deverá ser comprovada por meio deferramenta estatística.

§4º A documentação de transferência do método deve serapresentada contendo a cópia do relatório de validação do métodotransferido, como prova de que esse foi originalmente validado emconformidade com normas e regulamentos específicos aprovados/referendadospela Anvisa.

§5º No caso de transferência de métodos já aprovados pelaAnvisa, deverá ser enviada cópia do relatório de validação aprovadoou indicação do número de expediente da petição na qual foi protocoladaa versão final do referido relatório.

Art. 10. Uma revalidação de método analítico pode consideraras seguintes circunstâncias:

I.- alterações na síntese ou obtenção do IFA;

II.- alterações na composição do produto;

III.- alterações no método analítico; e

IV.- outras alterações que possam impactar significativamenteno método validado.

Parágrafo único. Os parâmetros de validação a serem avaliadosdependem da natureza das alterações realizadas.

Art. 11 Deve ser realizada a verificação de sistema a cadacorrida analítica.

Art. 12 Os documentos da validação e da validação parcialapresentados devem descrever os procedimentos, os parâmetros analíticos,os critérios de aceitação e os resultados, com detalhamentosuficiente para possibilitar sua reprodução e, quando aplicável, suaavaliação estatística.

Art. 13 O relatório de validação a ser protocolado, conformeresoluções de registro e pós-registro, deve conter os dados e cálculosobtidos durante a condução da validação analítica, bem como a abordagemestatística utilizada para a avaliação dos dados.

§ 1º Os dados brutos relacionados ao parâmetro de seletividadedevem fazer parte do relatório mencionado no caput.

§ 2º Os dados brutos relacionados aos demais parâmetrosdevem estar disponíveis na empresa para avaliação mediante solicitaçãoda Anvisa.

CAPÍTULO III

DAS SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS DE REFERÊNCIA

Art. 14 Na validação de métodos analíticos, deverá ser utilizadaSubstância Química de Referência Farmacopeica (SQF) oficializadapela Farmacopeia Brasileira, preferencialmente, ou por outroscompêndios oficialmente reconhecidos pela Anvisa.

§ 1º. Será admitido o uso de Substância Química de ReferênciaCaracterizada (SQC), mediante a apresentação de relatório decaracterização conclusivo para o lote em estudo, incluindo as razõestécnicas para escolha dos ensaios utilizados e os dados brutos pertinentes.

§2º. A Anvisa e os integrantes do Sistema Nacional deVigilância Sanitária poderão requerer amostras da SQC para fins deavaliação do processo de caracterização nas hipóteses do parágrafoanterior e, quando da necessidade de realização de análise fiscal,deverá ser fornecida amostra da SQC para fins de realização dostestes necessários.

Art. 15 O relatório de caracterização, a depender do analito,deve conter os dados obtidos a partir de técnicas aplicáveis à caracterizaçãode cada substância química como, por exemplo, termogravimetria,ponto de fusão, calorimetria exploratória diferencial,espectroscopia no infravermelho, espectrometria de massas, ressonânciamagnética nuclear, análise elementar (carbono/hidrogênio/nitrogênio),difração de raio X, rotação óptica, métodos cromatográficos,entre outras.

§ 1º. Além dos dados de caracterização, devem ser incluídasno relatório as seguintes informações:

I.- número e validade do lote da substância utilizado nacaracterização;

II.- denominação comum brasileira ou denominação comuminternacional;

III.- n° CAS;

IV.- nome químico;

V.- sinonímia;

VI.- fórmula molecular e estrutural;

VII.- peso molecular;

VIII.- forma física;

IX.- propriedades físico-químicas;

X.- perfil de impurezas;

XI.- cuidados de manipulação e conservação, e

XII.- laudo analítico comprovando a identidade, teor e validadeda SQC.

§ 2º. Para produtos biológicos, a caracterização do material/padrãode referência deve ser realizada utilizando métodos doestado da arte apropriados.

Art. 16 Para gases medicinais, a verificação analítica deinstrumentos e as determinações analíticas devem ser conduzidas utilizandomateriais de referência rastreáveis, distribuídos por institutosde metrologia ou por órgãos reconhecidos como produtores de materiaisde referência certificados.

Parágrafo único. Na ausência de materiais de referência, podemser utilizados padrões internos produzidos de acordo com guiase registros bibliográficos.

Art. 17 Para produtos biológicos, os termos material/padrãosubstituem o termo substância química nas definições de SQR, SQF,SQC e SQT.

Art. 18 Não é admitida a utilização de SQT para fins devalidação de método analítico.

CAPÍTULO IV

DOS PARÂMETROS DA VALIDAÇÃO ANALÍTICA

Seção I

Da Seletividade

Art. 19 A seletividade do método analítico deve ser demonstradapor meio da sua capacidade de identificar ou quantificar oanalito de interesse, inequivocamente, na presença de componentesque podem estar presentes na amostra, como impurezas, diluentes ecomponentes da matriz.

Parágrafo único. No caso de métodos cromatográficos, deveser comprovada a pureza cromatográfica do sinal do analito, excetopara produtos biológicos.

Art. 20 Nos métodos de identificação, deve ser demonstradasua capacidade de obter resultado positivo para amostra contendo oanalito e resultado negativo para outras substâncias presentes naamostra.

§1º Deve ser utilizada a SQR na comparação com a respostaobtida para o analito nos termos do Capítulo III.

§2º Para demonstrar a seletividade dos métodos de identificação,os ensaios devem ser aplicados a substâncias estruturalmentesemelhantes ao analito, sendo o critério de aceitação a obtençãode resultado negativo.

§3º Para insumos farmacêuticos ativos de origem vegetal emedicamentos que os contenham, deve-se demonstrar a capacidadedo método de distinguir o material de interesse de outras espéciesvegetais semelhantes, principalmente aquelas que possam estar presentescomo adulterantes ou substituintes.

§4º Para atingir o nível necessário de seletividade, pode sernecessária a combinação de dois ou mais métodos analíticos de identificação.

Art.21 Para métodos quantitativos e ensaios limite, a seletividadedeve ser demonstrada por meio da comprovação de que aresposta analítica se deve exclusivamente ao analito, sem interferênciado diluente, da matriz, de impurezas ou de produtos de degradação.

§1°Para demonstrar ausência de interferência de produtos dedegradação, é necessário expor a amostra a condições de degradaçãoem ampla faixa de pH, de oxidação, de calor e de luz.

§2° Ficam isentos da demonstração descrita no §1° os seguintescasos:

I.- produtos para os quais já foi demonstrada adequação àresolução que estabelece parâmetros para a notificação, identificaçãoe qualificação de produtos de degradação em medicamentos.

II.- métodos de desempenho;

III.- métodos não cromatográficos.

§3° A utilização de método com limitação técnica para seletividade,nos termos do caput, apenas é aceita mediante justificativatécnica e aplicação conjunta de outro método complementar.

Art. 22 Para gases medicinais, a seletividade deve ser demonstradacomparando-se o resultado da leitura da amostra com aresposta da leitura da SQR nos termos do capítulo III.

Parágrafo único. O valor máximo de uma possível interferênciadeve ser justificado.

Seção II

Da Linearidade

Art. 23 A linearidade de um método deve ser demonstradapor meio da sua capacidade de obter respostas analíticas diretamenteproporcionais à concentração de um analito em uma amostra.

Art. 24 Uma relação linear deve ser avaliada em toda a faixaestabelecida para o método.

Art. 25 Para o estabelecimento da linearidade, deve-se utilizar,no mínimo, 5 (cinco) concentrações diferentes da SQR para assoluções preparadas em, no mínimo, triplicata.

Parágrafo único. As soluções utilizadas para avaliação dalinearidade devem ser preparadas de maneira independente, podendoser utilizadas soluções diluídas de uma mesma solução mãe daSQR.

Art. 26 Todos os cálculos para a avaliação da linearidadedevem ser realizados a partir dos dados de concentrações reais erespostas analíticas individuais.

Art. 27 Para avaliação da linearidade, devem ser apresentadosos seguintes dados:

I.- representação gráfica das respostas em função da concentraçãodo analito;

II.- gráfico de dispersão dos resíduos, acompanhado de suaavaliação estatística;

III.- equação da reta de regressão de y em x, estimada pelométodo dos mínimos quadrados;

IV.- avaliação da associação linear entre as variáveis pormeio do coeficientes de correlação (r) e de determinação (r²);

V.- avaliação da significância do coeficiente angular.

§ 1º A homocedasticidade dos dados deve ser investigadapara a utilização do modelo adequado.

§ 2º Nos testes estatísticos, deve ser utilizado um nível designificância de 5% (cinco por cento).

§ 3º O coeficiente de correlação deve estar acima de0,990.

§ 4º O coeficiente angular deve ser significativamente diferentede zero.

Seção III

Do Efeito Matriz

Art. 28 O disposto nesta seção se aplica a matrizes complexas.

Art.29 O efeito matriz deve ser determinado por meio dacomparação entre os coeficientes angulares das curvas de calibraçãoconstruídas com a SQR do analito em solvente e com a amostrafortificada com a SQR do analito.

Parágrafo único. As curvas devem ser estabelecidas da mesmaforma que na linearidade para os mesmos níveis de concentração,utilizando, no mínimo, 5 (cinco) concentrações diferentes em, nomínimo, triplicata.

Art. 30 O paralelismo das retas é indicativo de ausência deinterferência dos constituintes da matriz e a sua demonstração deveser realizada por meio de avaliação estatística adequada.

Parágrafo único. Deve ser adotado o nível de significância de5% (cinco por cento) no teste de hipóteses.

Seção IV

Da faixa de trabalho

Art. 31 A faixa de trabalho deve ser estabelecida a partir dosestudos de linearidade, juntamente com os resultados de precisão eexatidão, sendo dependente da aplicação pretendida.

Art. 32 Devem ser consideradas as seguintes faixas de trabalho:

I.-para teor: de 80% (oitenta por cento) a 120% (cento evinte por cento);

II.- para uniformidade de conteúdo: de 70% (setenta porcento) a 130% (centro e trinta por cento);

III.- para teste de dissolução: de -20% (menos vinte porcento) da menor concentração esperada a +20% (mais vinte por cento)da maior concentração esperada a partir do perfil de dissolução; e

IV.- para determinação de impurezas: do limite de quantificaçãoaté 120% (cento e vinte por cento) da concentração no limiteda especificação de cada impureza individual;

V.- para determinação simultânea de teor e impurezas peloprocedimento de normalização de área: do limite de quantificação(LQ) até 120% (cento e vinte por cento) da concentração esperada dasubstância ativa.

§ 1º Faixas de trabalho maiores que as definidas no caputpoderão ser utilizadas se justificadas tecnicamente.

§ 2º Para gases medicinais, serão aceitas faixas de trabalhoalternativas desde que a abordagem para a escolha do intervalo sejajustificada.

Seção V

Da Precisão

Art. 33 A precisão deve avaliar a proximidade entre osresultados obtidos por meio de ensaios com amostras preparadasconforme descrito no método analítico a ser validado.

Art. 34 A precisão deve ser expressa por meio da repetibilidade,da precisão intermediária ou da reprodutibilidade.

Art. 35 A precisão deve ser demonstrada pela dispersão dosresultados, calculando-se o desvio padrão relativo (DPR) da série demedições conforme a fórmula "DPR=(DP/CMD)X100", em que DP éo desvio padrão e CMD, a concentração média determinada.

Art. 36 As amostras para avaliação da precisão devem serpreparadas de maneira independente desde o início do procedimentodescrito no método.

Parágrafo único. No caso de amostras sólidas e semissólidas,não é aceita a utilização de soluções diluídas de uma mesma soluçãomãe.

Art. 37 Quando a avaliação da precisão envolver contaminaçãoda matriz com substância em quantidade muito baixa queimpossibilite a pesagem direta, pode ser utilizada uma solução concentradada substância, seguindo-se o procedimento descrito no métodoanalítico para extração e diluição da amostra.

§1° No caso de impurezas conhecidas ausentes ou presentesem concentração menor que o limite da especificação na amostra, estadeve ser fortificada com concentrações conhecidas do padrão de impurezas.

§2°No caso de impurezas desconhecidas, a amostra deve seravaliada utilizando a resposta do ativo acrescido à matriz na concentraçãocorrespondente ao limite da especificação estabelecido paraa impureza, desde que se considere o mesmo fator resposta paraimpureza e para o ativo.

Art. 38 A determinação da repetibilidade deve obedecer aosseguintes critérios:

I - avaliar as amostras sob as mesmas condições de operação,mesmo analista e mesma instrumentação, em uma única corrida analítica.

II- utilizar, no mínimo, 9 (nove) determinações, contemplandoo intervalo linear do método analítico, ou seja, 3 (três) concentrações:baixa, média e alta, com 3 (três) réplicas em cada nível ou6 (seis) réplicas a 100% (cem por cento) da concentração do testeindividualmente preparadas.

Art. 39 Os critérios de aceitação devem ser definidos ejustificados de acordo com os seguintes aspectos:

I - objetivo do método;

II - variabilidade intrínseca do método;

III - concentração de trabalho; e

IV - concentração do analito na amostra.

Art. 40 A determinação da precisão intermediária deve obedeceraos seguintes critérios:

I.- expressar a proximidade entre os resultados obtidos daanálise de uma mesma amostra, no mesmo laboratório, em pelo menosdois dias diferentes, realizada por operadores distintos; e

II - contemplar as mesmas concentrações e o mesmo númerode determinações descritas na avaliação da repetibilidade.

Art. 41 A reprodutibilidade deve ser obtida por meio daproximidade dos resultados obtidos em laboratórios diferentes.

§1° A reprodutibilidade é aplicável em estudos colaborativosou na padronização de métodos analíticos para inclusão desses emcompêndios oficiais, mediante testes estatísticos adequados.

§2° O critério de aceitação para o desvio padrão relativodeve ser justificado conforme preconizado no art. 39.

Seção VI

Da Exatidão

Art. 42 A exatidão de um método analítico deve ser obtidapor meio do grau de concordância entre os resultados individuais dométodo em estudo em relação a um valor aceito como verdadeiro.

Art. 43 A exatidão deve ser verificada a partir de, no mínimo,9 (nove) determinações, contemplando o intervalo linear dométodo analítico, ou seja, 3 (três) concentrações: baixa, média e alta,com 3 (três) réplicas em cada nível.

Art. 44 As amostras para avaliação da exatidão devem serpreparadas de maneira independente, podendo ser utilizadas soluçõesdiluídas de uma mesma solução mãe da SQR.

Art. 45 Para a determinação da exatidão, deve ser utilizada aabordagem mais adequada, de acordo com o método analítico emestudo:

I.- para IFA:

a) aplicar o método proposto utilizando substância de purezaconhecida (SQR);

b) comparar os resultados obtidos com aqueles resultantes deum segundo método validado, cuja exatidão tenha sido estabelecida;ou

c) no caso de analito em matriz complexa, realizar análisepelo método de adição de SQR no qual quantidades conhecidas deSQR são acrescentadas à amostra.

II.- para produto terminado:

a) aplicar o método proposto na análise de uma amostra, naqual quantidade conhecida de SQR foi adicionada à matriz;

b) na indisponibilidade de amostras de todos os componentesdo medicamento, pode ser realizada a análise pelo método de adiçãode SQR, no qual quantidades conhecidas de SQR são acrescidas àsolução do produto terminado; ou

c) comparar os resultados obtidos com aqueles resultantes deum segundo método validado.

III.- para impurezas:

a) aplicar o método de adição de padrão, no qual quantidades conhecidasde impurezas ou produtos de degradação são acrescidas à amostra;

b) na indisponibilidade de amostras de certas impurezas ouprodutos de degradação, pode ser realizada a comparação dos resultadosobtidos com um segundo método validado e a utilização dofator resposta relativo ao IFA;

c) para impurezas desconhecidas, a exatidão deve ser avaliadacomparando-se a resposta da SQR do IFA ou de impurezaconhecida, conforme o método proposto, em uma faixa de concentraçãoque contemple a faixa de trabalho do método, desde que sejaconsiderado o mesmo fator resposta.

Parágrafo único. Em todos os casos, a forma de cálculo dasconcentrações dos analitos deve ser a mesma descrita no métodoanalítico em questão.

Art. 46 A exatidão deve ser expressa pela relação percentualde recuperação do analito de concentração conhecida adicionado àamostra ou pela relação entre a concentração média, determinadaexperimentalmente, e a concentração teórica correspondente, dadapela fórmula 1 do Anexo II.

Parágrafo único. Quando a exatidão é determinada a partir deum método anteriormente validado, deve-se considerar, em substituiçãoao termo "concentração teórica", a concentração do analitodeterminada por meio desse.

Art. 47 Deve ser calculado o desvio padrão relativo (DPR)para cada concentração.

Art. 48 Os critérios de aceitação para percentuais de recuperaçãoe desvio padrão relativo obtidos devem ser justificadosconforme critérios preconizados no art. 39.

Seção VII

Do Limite de Detecção

Art. 49 Limite de detecção deve ser demonstrado pela obtençãoda menor quantidade do analito presente em uma amostra quepode ser detectado, porém, não necessariamente quantificado, sob ascondições experimentais estabelecidas.

Art. 50 A determinação do limite de detecção pode ser realizadapor meio de método visual, da razão sinal-ruído, baseado nadeterminação do branco ou em parâmetros da curva de calibração,considerando-se as particularidades do método analítico utilizado.

Art. 51 Para métodos visuais, o limite de detecção é determinadopela menor concentração para a qual é possível constatar oefeito visual esperado.

Art. 52 Para métodos instrumentais, o limite de detecçãopode ser determinado pela razão sinal-ruído.

§1° O método utilizado para determinação da razão sinal/ruídodeve ser descrito e justificado.

§2° A razão sinal-ruído deve ser maior ou igual a 2:1.

Art. 53 Para a determinação baseada em parâmetros da curvaanalítica, o limite de detecção pode ser calculado pela fórmula 2 doanexo II.

Art. 54 Nos casos em que um valor estimado para o limite dedetecção é obtido por cálculo ou extrapolação, essa estimativa deveser confirmada conforme art. 52.

Seção VIII

Do Limite de Quantificação

Art. 55 O limite de quantificação é a menor quantidade doanalito em uma amostra que pode ser determinada com precisão eexatidão aceitáveis sob as condições experimentais estabelecidas.

Art. 56 O limite de quantificação deve ser coerente com olimite de especificação da impureza.

Parágrafo único. Para produtos adequados à resolução queestabelece parâmetros para a notificação, identificação e qualificaçãode produtos de degradação em medicamentos, o limite de quantificaçãodeve ser menor ou igual ao limite de notificação.

Art. 57 Para a determinação deste parâmetro deve ser seguidoo mesmo procedimento descrito no art. 53, sendo que a razãosinal/ruído deve ser no mínimo de 10:1.

Art. 58 Para a determinação baseada em parâmetros da curvaanalítica, o limite de quantificação pode ser calculado pela fórmula 3do anexo II.

Art. 59 Nos casos em que um valor estimado para o limite dequantificação é obtido por cálculo ou extrapolação, essa estimativadeve ser confirmada conforme art. 57.

Art. 60 Devem ser testadas precisão e exatidão nas concentraçõescorrespondentes ao limite de quantificação.

Seção IX

Da Robustez

Art. 61 A robustez é um parâmetro tipicamente realizado nodesenvolvimento do método analítico que indica a sua capacidade emresistir a pequenas e deliberadas variações das condições analíticas.

Parágrafo único. Caso haja susceptibilidade do método avariações nas condições analíticas, essas deverão ser controladas pormeio de precauções descritas no método.

Art. 62 No caso de métodos quantitativos, o impacto dasvariações propostas nos resultados obtidos deverá ser avaliado com osmesmos critérios utilizados para a exatidão.

Art. 63 No caso de métodos qualitativos, deve ser verificadose as variações propostas interferem na resposta analítica.

Art. 64 Deve ser demonstrado o atendimento às característicasde verificação do sistema.

Art. 65 A avaliação dos parâmetros descritos na Tabela 1 doanexo III deve ser contemplada no relatório de validação.

§ 1° Parâmetros que sejam considerados relevantes para oresultado, de acordo com as características do método, devem seravaliados adicionalmente.

§ 2° A ausência da avaliação de qualquer uma das variaçõesdeve ser justificada.

CAPÍTULO V

DAS DISPOSIÇÕES TRANSITÓRIAS

Art. 66 Serão aceitas validações de método analítico emconformidade com a Resolução RE nº 899/2003, desde que tenhamsido finalizadas antes da vigência desta resolução e as petições que ascontenham tenham sido protocoladas em até 550 (quinhentos e cinquenta)dias corridos após a vigência desta resolução.

§1° Em caso da necessidade de execução e reapresentação deum ou mais parâmetros da validação, desde que não seja necessária aapresentação de nova validação, a empresa poderá seguir a ResoluçãoRE nº 899, de 29 de maio, de 2003.

§2° Em caso da necessidade de execução e apresentação deuma nova validação, a empresa deverá seguir esta resolução.

§3° Após o prazo estabelecido no caput, para produtos sob investigação,cuja a validação do método analítico utilizado no desenvolvimentoclínico tenha sido iniciada antes da vigência da presente norma,serão aceitas, no momento do registro, as validações analíticas realizadasde acordo com a Resolução RE nº 899, de 29 de maio, de 2003.

CAPÍTULO VI

DAS DISPOSIÇÕES FINAIS

Art. 67 Documentação e ensaios adicionais podem ser solicitadosa qualquer momento pela Anvisa.

Art. 68 Todos os dados relevantes obtidos durante a conduçãoda validação analítica, bem como as fórmulas utilizadas paracálculo, devem ser protocoladas, juntamente com a petição de interesse,para avaliação da Anvisa.

Art. 69 O descumprimento das disposições contidas nestaresolução constitui infração sanitária, nos termos da Lei nº 6.437, de20 de agosto de 1977, sem prejuízo das responsabilidades civil epenal cabíveis.

Art. 70 Fica revogada a Resolução RE nº 899, de 29 de maiode 2003; o inciso XXXI do art. 1º, o parágrafo único do art. 11 e oanexo I da Resolução RDC nº 31, de 11 de agosto de 2010.

Art. 71 Esta Resolução entra em vigor no prazo de 180(cento e oitenta) dias corridos contados a partir da data de sua publicação.

JARBAS BARBOSA DA SILVA JR.

ANEXO I

Quadro 1. Parâmetros a serem considerados na validação analítica.

(1)

Nos casos em que foi conduzida a reprodutibilidade, não é necessário conduzir a precisão intermediária.

(2)

Nos casos de ensaios de identificação, pode ser necessária a combinação de dois ou mais procedimentos analíticos para atingir o nívelnecessário de discriminação.

(3)

Pode ser necessário em alguns casos.

ANEXO II

Fórmula 1. Cálculo da exatidão.Concentração média experimentalRecuperação = __________________________________________________ x 100Concentração teóricaouCA (amostra adicionada) - CA (amostra)Recuperação = _________________________________________________ x 100C TAEm que: CA é a concentração experimental do analito e CTA é a concentração teórica do analito adicionadoLD= 3,3. σIC

Em que: IC é a inclinação da curva de calibração, σé o desvio padrão e pode ser obtido de 3 formas:

I - a partir do desvio padrão do intercepto com o eixo Y de, no mínimo, 3 curvas de calibração construídas contendo concentraçõesdo analito próximas ao suposto limite de detecção;

II - a partir do desvio padrão residual da linha de regressão;

III - a partir da estimativa de ruído proveniente da análise de um apropriado número de amostras do branco.

Fórmula 3. Cálculo do limite de quantificação.

LQ = 10. σ

IC

Em que: IC é a inclinação da curva de calibração, σé o desvio padrão e pode ser obtido de 3 formas:

I - a partir do desvio padrão do intercepto com o eixo Y de, no mínimo, 3 curvas de calibração construídas contendo concentraçõesdo analito próximas ao suposto limite de detecção;

II - a partir do desvio padrão residual da linha de regressão;

III - a partir da estimativa de ruído proveniente da análise de um apropriado número de amostras do branco.

ANEXO III

Tabela 1. Condições para a avaliação da robustez do método.

JARBAS BARBOSA DA SILVA JR.

Este conteúdo não substitui o publicado na versão certificada.

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